近日，我校附属医院龚开政教授团队在《Circulation》期刊发表了题为“BRCC3 regulation of ALK2 in vascular smooth muscle cells: implication in pulmonary hypertension”的研究论文。该研究首次揭示了去泛素化酶（BRCC3）参与调控肺血管重构及肺动脉高压发生发展的主要机理，为后续开发有效的肺动脉高压临床治疗药物提供全新的思路。

肺动脉高压是一种以肺动脉压力进行性升高及肺血管重塑为特征的严重致死性心血管疾病，当前的临床药物并不能靶向肺血管重构来阻止肺动脉高压的进行性发展，因此，寻找新的分子干预靶标具有重要的临床意义。研究团队通过分析特发性肺动脉高压患者的肺组织和肺动脉平滑肌细胞的基因表达数据库并结合动物模型，证实了肺动脉高压时BRCC3蛋白表达明显下调。通过转录组测序技术分析发现，BRCC3可显著激活并上调骨形态发生蛋白（BMP）信号通路，且影响细胞增殖、迁移和凋亡。体外研究证实，BRCC3过表达不仅可显著上调BMP受体ALK2表达，还可同时抑制转化生长因子（TGF）-β通路，从而有助于恢复肺动脉高压发病过程中BMP/TGF-β两大信号通路活化的失衡。在体研究证实，平滑肌细胞特异性过表达BRCC3转基因小鼠可有效对抗低氧诱导的肺血管重构及肺动脉高压的发生发展。

在机制上，研究人员采用多种方法证实，肺动脉高压时ALK2/BRCC3/SMURF1三者之间存在动态的竞争性结合机制，BRCC3可竞争性抑制SMURF1与ALK2的结合来防止ALK2降解，同时又可去除ALK2泛素化修饰来增强其激酶活性来激活BMP通路来改善肺血管重构。因此，BRCC3作为肺动脉高压的内源性保护因子，调控BRCC3表达或活性有可能为肺动脉高压的临床防治提供一个全新的策略。

我校附属医院医师沈慧、高雅为共同第一作者，龚开政教授、加州大学圣地亚哥分校John Shyy和Jason Yuan教授为共同通讯作者。该项研究得到国家自然科学基金等项目资助。